美国药品监管风险管理简史

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

质量风险管理（QRM）领域的工作人员应该熟悉制药和生物制药产品风险管理的历史以及风险管理作为监管工具的作用。

本文回顾了药品风险管理的起源和将QRM作为制药研发和生产领域中一门独特学科的监管理念。

早期的药品风险管理

      自相关监管机构成立以来，风险管理一直是医疗保健产品监管的基本内容；确实，有人可能会认为，这种监管机构存在的目的就是为了保护公众，使其免受与药品使用相关的健康及安全风险。

      有来源的早期处方集（可视为药典）可追溯到公元1世纪的希腊文本记录（如普林尼博物志中提到的草药目录）[1]。1240年由西西里岛弗雷德里克二世颁布的《萨勒诺医疗法令》（Salerno Medical Edict）是已知的类似于药典的最早法规， 该法规要求药剂师要以统一的方式准备药物[2]。在中世纪，这些法规在整个欧洲大陆得到普及，人们逐渐认识到保证药物制剂之间的一致性对于确保药品疗效的必要性，能够最大限度地降低患者风险。

      19世纪后期，有关药物的更多法律生效实施。1846-1848年美国与墨西哥战争之后，美国颁布了与药品相关的第一部法律。美墨战争中，美国士兵接受了各种药物治疗（治疗疾病包括疟疾、黄热病和霍乱）。这其中许多药物都是进口的，但是部分药品却缺少安全性和有效性，无法满足军队需求。在这一时期出现的大量死亡事件，不仅归因于战争，还归因于使用了这些缺陷性药品。1848年美国通过了《药品进口法》（Import Drug Act），以确保进口药物在入境之前进行纯度和质量检测。[3]

      美国拥有世界上最大的药品消费群体，几大药品惨案促进了FDA管理范围扩大和法规的发展。图1显示了美国药品相关法律的早期发展历程。[2,3,4,5]

图1 美国药品相关法律的早期发展历程

      这种风险反应模式（pattern of reactivity）一直持续到今天。在这种模式中，医疗灾难事件（healthcare disaster）是监管科学取得进展的前提。例如，2008年的肝素钠事件致多人死亡，之后人们对原料药（active pharmaceutical ingredients ,API）的管理和供应链的控制越发关注。[6,7]虽然这种风险反应模式有助于预防类似的伤害与死亡事件再次发生，但令人唏嘘的是，使用正确的工具与正确的理念本可以避免这类悲剧的发生。

预防原则

      预防原则是最早进入到公共领域的前瞻性风险管理思想体系的原则之一。该原则最初是在《环境法》的背景下提出的，该原则认为，在面临给定风险的不确定性时，特别是当风险会引起严重和持续的后果时，必须足够谨慎，才能为社会提供所需的保护。[8,9]该原则作为监管机构的决策指南，是在缺乏关于某种风险的科学证据的情况下被引入的。在这些情况下，未主动避免风险可能会导致极大的人员和成本损失；因此，唯一正确的反应是采取适当措施（如禁止使用某种物质）来保护公众，同时增加对风险的认识。[8,9]作为决策辅助工具，预防原则可以被看作是一个基本的风险管理过程，如图2所示。[8,9,10]

图2 预防原则应用决策树

      预防原则的前瞻性源于对不确定性来源的早期识别，并进行协同合作，以避免相关风险，直到不确定性减少或被消除。这样以来，风险的概念就与科学知识联系在一起，因此只有对得出的结论充分理解才能有效地实施合适的风险管理。

风险管理在现代药品监管中的作用

     药品和生物制品风险管理的现代探索源于1999年风险管理工作小组（the Task Force on Risk Management）提交的报告。该工作小组由时任专员Jane Henney博士组建，其任务是确定当时FDA内部正在进行的风险管理活动的技术合理性、一致性与有效性，并给出建议以提高这些活动的效果和效率。小组最终报告《管理医疗产品使用风险：创建风险管理框架》（Managing the Risks from Medical Product Use: Creating a Risk Management Framework）中，重点关注新药申请（new drug applications ,NDAs）、生物制品许可申请（ biological license applications,BLAs）以及医疗器械的上市前批准（premarket approvals ,PMAs）的上市前风险效益评估（premarket benefit-risk assessments）以及上市后监管活动。[11]该报告并没有探讨与质量相关的风险管理，其解释说：“在生产过程中，由于对产品质量控制和质量保证给予了高度重视，因此，因产品缺陷所造成的伤害事件在美国并不常见。”[11] 虽然有这个声明，报告仍旧根据当时对产品质量的理解，对一些由于缺乏QRM而造成伤害与死亡的案例进行了研究。

      某案例中，药品包装混淆致使医院误用药物，导致3人受伤、1人死亡。分销商Burroughs Wellcome以相似的包装方法对涉案产品与其它产品进行包装（包装的透明窗口内夹有产品标签）。这种包装设计会导致产品标签在包装的透明窗口内移动，从而使产品标签滑动到窗口下方，相关人员无法看到标签，因此难以确定包装内容物。因此，错误的药品在不知情的情况下被患者服用是造成伤害与死亡的根源。[11] 该报告并没有解释应用QRM能够提前预估并避免这种包装设计带来的使用错误。

      尽管报告涉及的范围可能有限，但仍提出了若干建议，以改善风险沟通并在发现潜在风险时进行早期干预。这些建议最终帮助FDA成功实施了几项计划，如建立风险评估和减低策略（risk evaluation and mitigation strategies,REMS）以及前哨不良事件追踪系统（Sentinel adverse event tracking system），改善数据收集和风险管理，从而更好地保护公共健康。

      尽管1999年的报告标志着监管当局对风险管理和风险决策的存在和有效性进行了现代以来的首次调查，但质量风险管理的问题却未得到解决。

      2002年8月，FDA提出一个成熟的前瞻性风险管理概念（包括内部和外部的风险管理），同时颁布了《21世纪药品cGMP——基于风险的方法》。该计划的目标如下：

•鼓励制药行业尽早采用新的先进技术

•促进现代质量管理技术在药品生产和质量保证等各个方面的应用，包括实施质量体系方法

•鼓励对制药行业及FDA所关注的关键领域实施基于风险的方法

•确保监管审查、合规和检查政策是基于最先进的制药科学

•加强FDA药品质量监管计划的一致性和协调性，在某种程度上，能够将质量体系方法进一步纳入FDA审查和检查活动的流程和监管政策中。

      2004年9月发布的关于该计划的最终报告阐述了FDA为完成或鼓励实施以上目标制定的政策框架。尽管这些目标中，只有一个目标将风险管理列为重点领域，但仔细阅读最终报告就会发现风险原则是该计划的基础。

     根据该报告，行业和FDA将建立质量体系模式进行质量管理与监管。尽管质量体系概念在医疗器械监管中已经实施了一段时间（例如， ISO 13485中的医疗器械质量管理体系——管理目的、21 CFR 820中的质量体系要求），但在制药和生物制药领域内这种质量风险管理还是较为先进的理念。

      在《21世纪药品cGMP》计划的框架下，FDA在监管科学方面已经取得了若干进展，这些进展将最先进的科学技术知识与基于风险的理念相结合。 包括：

•为检查监督创建基于风险的模型

•发布关于21 CFR第11部分《电子记录，电子签名的新指南》，鼓励使用基于风险的方法

•发布无菌操作的新指南——《无菌操作生产的无菌药品的cGMP》，强调在无菌产品生产过程中应主动避免污染，并进一步鼓励采用确保无菌的风险管理原则。[12]

      《21世纪药品cGMP》计划标志着药品监管的模式转变：从基于规则的合规（其中重点在于遵循法规，通常以牺牲对产品、工艺和相关风险的深刻理解为代价）转向基于风险的质量和合规。在该研究背景下，该计划最终报告中最值得关注的重点可能是重复使用有效风险管理这个短语。有效风险管理的含义是：风险管理如果执行不当，可能会导致效率低下。这是一个相当奇怪的现象，因为基于风险的框架被应用于某个特定问题的原因之一是要确保资源有效地分配。因此，应以高效、有效的方式进行风险管理，以便给患者带来高效、有效的治疗效果。虽然行业渴望理解质量风险管理的理念，但就目前来讲，行业对该理念的理解仍不充分。

参考文献

1.van      Tellingen, C. Pliny's pharmacopoeia or the Roman treat. Netherlands      Heart Journal, 15 (3). Mar 2007.

2.Rago, L.      and Santoso, B. Drug Regulation: History, Present and Future. [ed.] C.J.      van Boxtel, B. Santoso and I.R. Edwards. Drug Benefits and Risks:      International Textbook of Clinical Pharmacology, 2nd edition. s.l. :      IOS Press, 2008.

3.Ranhalker, H. Historical Overview of Pharmaceutical Industry and Drug Regulatory      Affairs. Pharmaceutical Regulatory Affairs. S11-002, 2012.

4.FDA. A      History of the FDA and Drug Regulation in the United States. [Online]      [Cited: Aug 20, 2016.] http://www.fda.gov/centennial/history/history.html.

5.Wilkins      Parker, J. Risk Management in the United States. [Online] [Cited: Aug 20,      2016.] http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ResourcesForYou/HealthProfessionals/UCM473163.pdf.

6.Greenemeier,      L. Heparin Scare: Deaths from Tainted Blood-Thinner Spur Race for Safe      Replacement. Scientific American. [Online] Nov 4, 2008. [Cited: Aug      20, 2016.] http://www.scientificamerican.com/article/heparin-scare-deaths/.

7.Pew      Health Group. After Heparin: Protecting Consumers from the Risks of      Substandard and Counterfeit Drugs. 2011.

8.EC. COM(2000)      1. On the precautionary principle. Feb 2000.

9.WHO. The      precautionary principle: protecting public health, the environment, and      the future of our children. 2004.

10.United      Nations Education, Science, and Cultural Organization (UNESCO), World      Commission on the Ethics of Scientific Knowledge and Technology. The      Precautionary Principle. Mar 2005.

11.FDA. Managing      the Risks from Medical Product Use: Creating a Risk Management Framework. May      1999.

12.FDA. Pharmaceutical      cGMPs for the 21st Century — A Risk Based Approach. Final Report. Sep      2004.

文章来源：

https://www.bioprocessonline.com/doc/quality-risk-management-a-brief-history-of-risk-management-in-the-regulation-of-medicinal-products-0001